（此病例由中国医院血液科提供，相关内容仅代表个人观点）
作者简介：
杨莹
医学博士，副教授
?中国医院血液科
?中国抗癌协会血液与干细胞移植分会青年委员
?教育协会淋巴瘤筹备委员会委员
?辽宁省中西医结合学会血液专委会委员
?主要研究多发性骨髓瘤，白血病，淋巴瘤等恶性疾病的诊治
?发表SCI及中文核心期刊论文多篇
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导师：
王洪涛
血液内科，副教授
?中国医院
?辽宁省医学会血液学分会青年委员会委员
?辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
?辽宁省中西医结合委员会委员
?医院学会血液病精准诊疗专业委员会委员
?医院学会PMOC专业委员会委员
?中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会青年学组组员
?年毕业于中国医科大学七年制，导师刘卓刚
?年毕业于北京大学（PhD），导师*晓*
?.12-.12，哈佛大学访问学者，导师VickiBoussiotis
?从事血液系统疾病诊治及造血干细胞移植工作，血液肿瘤免疫学机制相关研究。
?主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国自然基金5项。发表论文40余篇。
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护士长：
闵南
主管护师
?中国医院血液科护士长
?年毕业于中国医科大学护理学院
?至今从事临床护理工作18年，重症护理15年
?从事护理管理岗位9年
?年至今从事血液科护理管理工作
?期间发表论文两篇，护理实用新型专利一项，参与课题一项。
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病史回顾
患儿男性，15岁。于-08-22入我院。
主诉：发热伴牙龈出血3天。
现病史：患儿3天前因发热伴牙龈出血就诊于我院门诊，血常规示：白细胞×/L，血红蛋白84g/L，血小板27×/L，幼稚细胞占70%，行骨髓象检查示：AML-M2a；免疫分型示：93.11%的细胞（占全部有核细胞）为恶性髓系幼稚细胞，考虑为AML；融合基因阴性；染色体无分裂相。
既往史：无特殊。
查体：周身无皮疹及散在出血点，全身未触及肿大淋巴结，双肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿罗音，心音有力、律齐，未闻及杂音，腹软不胀，肝脾肋下未及，全腹无压痛反跳痛及肌紧张，神经系统查体未见明显异常。
辅助检查：
-8-22
血常规：白细胞×/L，血红蛋白84g/L，血小板27×/L，幼稚细胞占70%。
骨髓细胞学：AML-M2a。
免疫分型：93.11%细胞（占全部有核细胞）表达CD45dim，CD，CD7，CD33，CD38，HLA-DR，MPO，CD13；部分表达CD34，CD64，CD15；不表达CD10，CD19，CD9，CD56，CD2，CD11b，CD16，CD4，CD14，CCD79a，cCD3；为恶性幼稚髓细胞。
融合基因：阴性。
入院诊断
急性髓系白血病M2a型
诊疗经过
初诊初治
入院后予患儿降白细胞预治疗后，予DA方案化疗1次，达部分缓解（PR）。给予地西他滨+DA方案1次，达完全缓解（CR），MRD阴性。后给予HA强化方案1次，MRD阴性；地西他滨+阿糖胞苷+依托泊苷方案化疗1次，仍为CR，且MRD阴性。
7个月后复发了
-3-10患儿于当地复查骨髓象提示MRD转阳，骨髓形态可见3.2%原始粒细胞，考虑复发。
于-3-12予患儿标准剂量FLAG方案化疗。
-3-30血常规示：白细胞3.5×/L，血红蛋白g/L，血小板54×/L，幼稚细胞占40%，复查骨髓象示：骨髓增生活跃，原始粒细胞占44.5%，免疫分型示：25.72%恶性髓系幼稚细胞，提示疾病进展。
-4-14予CLAG方案化疗，患儿白细胞持续升高，疗效不佳，为难治性白血病。
-4-28复查血常规：白细胞86×/L，血红蛋白85g/L，血小板29×/L，幼稚细胞占80%，予羟基脲，高三尖杉酯碱降低瘤负荷，同时预防肿瘤溶解综合征。
-5-2患者白细胞下降，予阿扎胞苷联合维奈托克方案控制病情。患儿白细胞较前下降，外周血仍可见幼稚细胞。
-5-25复查骨髓象示：骨髓增生明显活跃，原始粒细胞占4%，免疫分型可见3.66%恶性髓系幼稚细胞，同时二代基因测序提示CEBPA存在33.08%插入突变，FLT3-ITD50%长插入突变，此时外周血仍可见幼稚细胞。
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单倍体造血干细胞移植挽救生命
与患儿家属充分交代病情，同意行异基因造血干细胞移植进行挽救治疗。患儿为独子，无同胞全和供者，结选择单倍体异基因造血干细胞移植。于-6-4转入层流病房。-6-8行Bu/Cy+ATG清髓方案预处理。于-6-18顺利回输其父（O+供A+）骨髓造血干细胞，CD34+细胞2.69×/kg，MNC：0.21×/kg，供者骨髓回输前输注第三方脐带血干细胞38.5ml。第二日输注外周血造血干细胞，CD34+细胞6.5×/kg，MNC：3.81×/kg。应用CSA、MMF及MTX预防GVHD。
移植后+9天血小板植活，+10天粒细胞植活，嵌合率%。+26天复查骨髓象及免疫分型、二代基因测序提示达CR，MRD阴性，无突变基因。回输后+30天，行预防性DLI治疗，回输CD34+细胞0.91×/kg，MNC：1×/kg。患儿移植后有EB病*及巨细胞病*血症，对症抗病*治疗后逐渐转阴。移植后患儿合并出血性膀胱炎、III度aGVHD，经积极治疗后好转。考虑患者移植前存在FLT3-ITD突变，移植后+60d予索拉菲尼口服维持治疗。
移植后患者规律随诊复查，恢复良好，移植后9个月复查骨髓象仍为CR，且MRD阴性，嵌合度为%，处于疾病持续缓解状态，于移植后10个月停用免疫抑制剂。现患者移植后15个月，仍完全缓解，且逐渐恢复正常生活。
专家解析
复发、难治儿童急性髓系白血病的治疗？
儿童急性髓系白血病（pediatricacutemyeloidleukemia,AML）是一种相对少见的儿童恶性疾病。由于患儿难以耐受AML治疗常用药物的不良反应，儿童AML的治疗对于患儿本身、患儿家庭以及医务人员都存在着巨大的考验。儿童AML同样依据基因突变情况进行疾病的预后分层，各项临床试验对于高危的判断基本一致，通过二代测序筛选出常见的基因突变如下图。其中FLT3-ITD在儿童AML中约有5-15%的发生率[1]，其为高危预后不良因素[2]。同时KMT2A重排也为高危因素，有研究[3]认为MNX1/ETV6同样与预后不良相关。存在高危因素的患儿治疗上更加困难，且疾病更易复发。
对于复发、难治儿童AML的治疗更加困难，一般而言，有高危因素的患儿将更早的面临疾病的复发。且一旦疾病复发，即使接受高强度的化疗再次诱导缓解，预后仍然不理想。因此，疾病复发后经历1-2次高强度的再诱导达到CR后应尽早进行造血干细胞移植。但尽管如此，此类患者的预后仍不容乐观。
对于可耐受高强度治疗方案的患儿，常规选择的方案为FLAG或者再此基础上联合蒽环类药物。去甲基化药物对于儿童AML而言具有较好的耐受性。也可以考虑应用。
目前单倍体移植的广泛开展，使得此类高危患儿能够相对容易获得合适的供者，为完成异基因造血干细胞移植提供条件。由于复发、难治的患者即使完成异基因造血干细胞移植，也面临着疾病复发的风险，故理想状态下应避免长时间进行免疫抑制治疗，期待增强体内的GVL效应，如何分离GVHD以及GVL效应是一个值得积极探索的话题。
输注第三方脐带血干细胞在单倍体异基因移植中的作用?
脐带血干细胞是脐带血中富含的一类具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞。但是脐带血移植因造血干细胞含量不足等原因并没有得到广泛的应用。基础研究发现在脐带血干细胞中存在PD1/PDL1通路的差异表达，可能为分离GVHD/GVL效应提供帮助。本中心应用第三方脐带血辅助单倍体移植，结果发现GVHD发生率明显减少、减轻，复发率明显减低。理论的结果得以初步的验证。对于本例患儿，其复发后经再次诱导未达到完全缓解，进行单倍体异基因造血干细胞移植进行挽救治疗。通过第三方脐带血干细胞的辅助输注，我们发现其仅存在III度皮肤GVHD以及膀胱炎，治疗后好转。目前移植后1年余，疾病仍处于缓解状态，且为%嵌合。提示第三方脐带血干细胞可能达到分离GVHD/GVL效应的作用。
移植后的维持治疗？
复发后进行造血干细胞移植的患者，移植后的复发率更高，总体预后更差。故移植后的维持治疗至关重要。在移植后+30天，首先进行了DLI治疗，同时考虑该患儿移植前存在FLT3-ITD突变，移植后予FLT3抑制剂进行维持治疗，并且动态监测血常规、骨髓像、基因突变以及嵌合率的检测。结果疾病得到有效的控制。
审批编码：MAT-CN--1.0-10/
头图来源：站酷海洛
内容策划：陈静
内容审核：马森
参考文献：
1.MeshinchiS,WoodsWG,StirewaltDL,SweetserDA,BuckleyJD,TjoaTK,etal.PrevalenceandprognosticsignificanceofFlt3internaltandemduplicationinpediatricacutemyeloidleukemia.Blood;97(1):89-94.
2.SongG,ValdezBC,LiY,LiuY,ChamplinRE,AnderssonBS.SynergisticcytotoxicityofsorafenibwithbusulfanandnucleosideanalogsinhumanFMS-liketyrosinekinase3internaltandemduplications-positiveacutemyeloidleukemiacells.BiolBloodMarrowTransplant;20(11):-.
3.vonBerghAR,vanDrunenE,vanWeringER,vanZutvenLJ,HainmannI,LonnerholmG,etal.Highincidenceoft(7;12)(q36;p13)ininfantAMLbutnotininfantALL,withadismalout