肾病综合征(NS)是因肾小球滤过屏障功能受到损伤，导致滤过膜通透性显著升高，血浆蛋白经滤过膜渗入到原尿中，进而出现大量蛋白尿而导致的生理与病理病变。其中，原发性NS(PNS)占小儿时期NS的90%，主要临床表现为：大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高胆固醇血症。全球15岁以下的儿童中，PNS发生率为1.15/10万~16.9/10万，年发生率在1/10万~3/10万，具有种族和地区差异。大多PNS对糖皮质激素(GC)敏感，仍有30%~50%的患儿发展为难治性NS(RNS)，包括激素耐药型、激素依赖型及频繁复发型。
近年来，NS的治疗技术虽有一定的进展，但对于婴幼儿RNS治疗效果及预后欠满意，婴幼儿RNS长期使用激素，对药物的耐药性会随着时间的推移逐渐增强，从而产生肥胖、生长发育抑制、糖尿病、骨质疏松、白内障等一系列的不良反应或并发症，最终约25%~62%的患儿在患病后的5~10年时间内发展为终末期肾脏疾病。因病情反复发作、病程较长、长期服用药物不良反应多等缺点，婴幼儿RNS给家庭及社会带来压力和负担。因此，婴幼儿RNS的规范诊疗应当引起临床医生重视。
一婴幼儿RNS发病机制
RNS发病机制未完全明确，可能影响因素有：家族遗传、自身免疫缺陷、肾小球足细胞损伤、感染和循环代谢障碍等。目前多数学者认为，自身免疫机制异常是导致NS发病的主要原因，也是引起婴幼儿RNS发病的主要机制。研究发现，一些炎症因子刺激也参与了RNS的发病，主要有血小板活化因子及可溶性白细胞介素2(IL-2)受体等。近年来的国内外文献发现，Toll样受体(TLRs)与RNS发病机制相关，当病原微生物感染到足细胞时，足细胞可通过TLRs信号通路(TLR-3、TLR-4)上调其表面CD80的表达，引起足细胞肌动蛋白重组和裂孔隔膜蛋白表达异常，从而导致足突融合，引起大量蛋白尿。对于激素耐药型NS(SRNS)，其激素耐药机制除免疫因素外，还可能与GC受体及C-GR作用信号通路、遗传背景、基因突变等有关。
二婴幼儿RNS的临床治疗
01
糖皮质激素(GC)
初发NS患儿在激素治疗的诱导缓解阶段，予足量泼尼松60mg/(m2·d)或2mg/(kg·d)(按身高标准体重计算)，最大剂量60mg/d，4周内尿蛋白转阴称为激素敏感，反之称为激素耐药。在最初激素治疗缓解后，持续2次激素减量或停药2周内尿蛋白重新阳性者称之为激素依赖型NS(SDNS)；如肾病病程半年内复发大于或等于2次或1年内复发大于或等于4次者称之为频复发NS(FRNS)。婴幼儿NS多数初次治疗时对GC敏感，但复发率高，最终有50%~60%的婴幼儿NS发展为RNS，需激素联合使用免疫抑制剂或免疫调节剂治疗。
02
免疫抑制剂
目前，在治疗婴幼儿RNS方案中，应用较多的免疫抑制剂包括环孢霉素A(CsA)、他克莫司(TAC)、霉酚酸酯(MMF)、环磷酰胺(CTX)等药物。
●环孢霉素A(CsA)
CsA可与淋巴细胞里的胞溶质蛋白和钙神经调素结合，抑制激活T淋巴细胞核因子去磷酸化及转位入细胞核，从而阻止IL-2等淋巴因子合成，起到免疫抑制的功能。CsA属于钙调磷酸酶抑制剂类药物，已被推荐为SRNS治疗的一线药物。CsA一般剂量为：3~7mg/(kg·d)或~mg/(m2·d)，对使用剂量进行调整后，确保血药浓度控制在80~μg/L，疗程通常为1~2年。CsA的不良反应包括肝、肾功能损害及高血压、恶性肿瘤、毛发增多、齿龈增生等，最为常见的是肾毒性。由于该药极易对肾脏间质产生不可逆损害，因此在婴幼儿NS中多限于短期使用，且必须定期检查血药浓度，以确保肾脏功能不受到损害。
●他克莫司(TAC)
TAC和CsA同属于钙调磷酸酶抑制剂，二者作用机制相似，但TAC不会引起牙龈肥大或多毛症，与CsA相比不良反应少，但免疫抑制作用强50~倍，被国际儿科肾脏病学会(IPNA)推荐为SRNS治疗的一线免疫抑制剂药物。TAC起始剂量为0.1~0.2mg/(kg·d)，最大起始剂量5mg/d，分2次空腹口服，总疗程12~24个月。用药后需检测血药谷浓度，维持谷浓度在4~8μg/L，能有效减少药物不良反应。TAC主要不良反应有高血压、腹泻、高钾血症、血糖偏高、心律失常、手颤及肾功能不全等。YANG等采用TAC联合小剂量激素治疗44例SDNS患儿，结果显示，34例完全缓解(77.3%)，6例部分缓解(13.6%)，平均显效时间为2~6个月，治疗1年后复发率高达54.5%。提示TAC联合激素治疗SDNS缓解率较高，不良反应少，且耐受性良好。廖欣等将76例婴幼儿SRNS分为TAC治疗组、甲强龙冲击治疗组和甲强龙+CTX冲击治疗组，治疗6个月后评估，结果显示，TAC组完全缓解率为63.64%，总缓解95.45%，明显高于其他组，提示TAC临床疗效更好，不良反应少。因此，TAC治疗婴幼儿RNS起效快、缓解率高、安全性好，在婴幼儿NS治疗中优于CTX、CsA等，是目前治疗婴幼儿RNS的首选免疫抑制剂，但如何降低婴幼儿NS复发率还需临床进一步探讨。
●霉酚酸酯(MMF)
MMF属于人工半合成免疫抑制剂，其能选择性阻止T、B淋巴细胞增殖，其抑制细胞表面的黏附分子合成，从而起到抗炎功效。同时，MMF还能有效控制动脉平滑肌细胞、成纤维细胞及内皮细胞的增生。MMF具有高选择性、不良反应小等特点，同时能避免间质纤维化作用，可有效延长肾脏疾病朝终末期演变。MMF使用剂量通常为20~30mg/(kg·d)或~0mg/(m2·d)，每天口服2次，最大剂量为1g，使用疗程为1~2年，其常见的不良反应为呕吐、腹泻、机会感染及白细胞减少。DE-HOUX等采用MMF治疗SRNS患儿(96例)18个月后发现，74例尿蛋白转阴(其中48例可停服激素)，22例无效，有效率为77%，不良反应少，无一例出现肾毒性。与TAC、CsA比较，MMF无显著肝肾损害，在合并肾功能不全患儿中使用，其安全性可靠。
●环磷酰胺(CTX)
CTX的药理机制为抑制B细胞分泌抗体，同时减少T细胞参与的非特异性炎性反应。CTX用法分为口服和静脉冲击，口服疗程共8~12周，剂量为2~3mg/(kg·d)，分2~3次；静脉冲击治疗疗程为半年，可每2周连用2d，剂量为8~12mg/(kg·d)，或每个月用1次，用量mg/m2。CTX治疗婴幼儿RNS的缓解率低，且存在骨髓抑制、脱发、出血性膀胱炎、肝功能异常等不良反应。
03
对症支持治疗
●控制感染
婴幼儿NS相较于年长患儿来说，因自身免疫功能低下，更容易发生感染，最常见的就是肺炎、尿路感染、腹膜炎等。各器官系统感染都可以导致NS反复发作，反之，NS也是导致感染的直接因素。革兰阳性菌是婴幼儿NS常见的感染病原体，肺炎链球菌则是最为常见的病原菌，且婴幼儿更容易并发真菌感染。因此，对于NS患儿，预防感染是最简单且最有效的方法。
●降低蛋白尿
大量的蛋白尿会导致患儿肾脏功能迅速降低及肾小球硬化，进一步损害肾小管间质。年国际儿童激素耐药型肾病综合征诊治指南推荐，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可作为一线非免疫抑制剂治疗药物，建议诊断为SRNS后立即使用ACEI/ABR治疗。这类药物可以通过扩张出球及入球小动脉，降低肾小球内压力，从而使肾小球基底膜通透性减低，最终降低蛋白尿；但在肾衰竭患儿中应慎用，避免药物在肾脏中蓄积，加剧肾功能恶化。
●其他
关于血栓并发症的治疗有抗凝集及溶栓类药物，如低分子肝素、双嘧达莫等，但应注意纠正酸碱平衡及脂质代谢紊乱。对于终末期肾脏疾病患儿可以考虑血液净化或肾移植治疗。
婴幼儿RNS发病机制未明确，可能与自身免疫异常和基因突变相关。激素联合他克莫司在儿童RNS得到了IPNA指南的首选推荐，但缺乏关于婴幼儿期的大样本、多中心临床实验，且尚未制定婴幼儿RNS的临床诊疗规范。因此，如确诊为婴幼儿RNS，应尽早进行基因检测及肾穿刺活检，综合患儿基因、病理结果及病情选择适当治疗方案，才能取得更好、更安全的疗效。
参考文献：汪志萍,周春.婴幼儿难治性肾病综合征诊疗研究进展[J].现代医药卫生,,37(19):-.
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