难治性急性髓系白血病患者预后极差，通常原发耐药或继发耐药，即使更换化疗方案，联合一些III期临床研究药物，再次达到缓解的几率不超过50%，只有可能通过异基因造血干细胞移植来治疗。移植后复发亦是目前移植失败的重要原因。本文通过分析一例异基因造血干细胞移植后并发症的诊治，为临床提供参考经验。
作者介绍
颜述主治医师
本科毕业于厦门大学医学院，硕士毕业于中国医科大学血液科。医院移植科完成临床实习，研究生阶段师从于中国最早从事单倍型造血干细胞移植专家——纪树荃主任。
年毕业后加入道培医疗团队移植科，工作至今。
对血液系统常见疾病如白血病、MDS、AA、ITP等熟练掌握，对各类造血干细胞移植方案及移植相关并发症的治疗有较丰富的经验。参与并完成异基因造血干细胞移植余例。先后于年、年、年参加欧洲骨髓移植年会、美国血液学年会。
No.1
病史回顾
患儿男性，8岁。因「面色苍白、心慌、乏力」于年8月入院。
辅助检查：
血常规：WBC.37×/L,HGB34g/L,PLT×/L。
骨髓形态示：增生活跃，原始+幼稚单核细胞占78%。
基因突变筛查：FLT3-ITD突变。
No.2
入院诊断
急性髓系白血病。
No.3
诊疗经过
阶段一
化疗
排除化疗禁忌，患儿于-8-21予FLAG方案诱导化疗，10-12复查骨髓形态示提示：原始+幼稚单核细胞占14%，部分缓解状态。再予FLAG+索拉菲尼方案化疗，骨髓形态提示：原始细胞占18%，再予A3HAE+索拉菲尼口服，仍未缓解。
于-12-11就诊我院，骨髓形态：原始粒细胞占6%，原始、幼稚单核细胞占11%；免疫分型：8.76%比例恶性幼稚髓系细胞。血液肿瘤基因突变筛查：FLT3未检测到突变，PTPN11突变（+）。WT1:39.(％)。白血病融合基因筛查：NUP98-NSD1融合基因（+）。染色体核型：46,XY[15]，另见5个异常核型为：46,XY,add(1)(p36.1),t(4;12)(q33;q15)[1]/46,XY,add(1)(p34),add(7)(p15),add(17)(q25[1]/45,XY,t(4;12)(q35;q24.1),add(7)(q32),-12,add(19)(p13.3)[1]/46,XY,t(5;8)(q13;p21)[1]/46,XY,t(8;13)(q22;q32)[1]。评估为难治性急性髓系白血病。
予第4个疗程化疗，方案为：米托蒽醌5mg/dd1-4，克拉屈滨5mg/m2d1-5，阿糖胞苷2g/m2d1-5,G-CSFug/d），患儿化疗后复查骨髓仍为不缓解。再予第5个疗程化疗，方案为：氟达拉滨20mg/m2d1-5，阿糖胞苷1g/m2d1-5，伊达比星10mg/m2d1-3，依托泊苷mg/m2d1-5），口服米哚妥林，依维莫司。粒缺期合并口腔溃疡、呕血，予禁食水、止血、抗感染后好转。期间合并药物性肝损害，予减量伏立康唑及依维莫司、保肝治疗后好转。
-2-13复查骨髓仍为未缓解状态。于2-19行第6疗程化疗，方案为：地西他滨10mg/m2d1-5，高三尖杉酯碱1mgd1-7，阿克拉霉素10mgd1-2，依托泊苷50mgd1-5，阿糖胞苷10mg/m2d1-14。期间合并膀胱炎、上肢贵要静脉微血栓形成，予抗感染、依诺肝素、利沙班治疗。于3-17复查骨髓形态示:增生V级，原始粒细胞占48.5%，原幼单核细胞11％。免疫分型示：50.98％细胞（占有核细胞）为恶性幼稚髓系细胞。NUP98-NSD1融合基因定量62.04%，PTPNI1基因突变阳性。
于3-25行第7个疗程化疗，方案为：环磷酰胺mg/m2d1-6+阿扎胞苷75mg/m2d1-7+门冬酰胺u/m25剂+羟基喜树碱2mg/d7天，口服依维莫司+西达本胺，仍无效，持续不缓解，骨髓形态：原始粒细胞占29.5%，原始、幼稚单核细胞占5.5%。免疫分型：16.55%为恶性幼稚髓系细胞。NUP98-NSD1融合基因定量45.33%。
阶段二
异基因造血干细胞移植
4-24患者开始行清髓性预处理化疗，方案为:IDA+Ara-C+BU+CY+ATG（兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白）+Me-CCNU+马法兰，具体剂量IDA5mg/d×3d，Ara-C3g/m2×3d，BU0.8mg/kg/q6h×4d,Cy50mg/kg×2d，Me-CCNUmg/m2×2d，马法兰70mg/m2×2d。
于5-6、5-7输注供者为父亲，HLA配型5/10相合，血型O供O的G-CSF动员后的骨髓+外周血干细胞，输注的单个核细胞MNC7.5×/Kg，CD34+细胞：3.06×/Kg。第三方为无关的半相合的脐带血。于移植后+12天白细胞活，+15天血小板植活。
为预防复发于7-1（移植后54天）输注冻存供者的外周血干细胞，其中单个核细胞0.1×/Kg。移植后+15天患儿合并出血性膀胱炎，II度，尿BKV阳性，予碱化尿液、利尿、减量免疫抑制剂，症状逐渐好转。患儿移植后+30天合并巨细胞病毒血症，予更昔洛韦、膦甲酸钠抗病毒治疗后定量呈下降趋势。患儿移植后+42天出现腹泻，墨绿色浠水便，24h内大便量0g左右，诊断为急性GVHD3度，肠道3级，予巴利昔单抗、1mg/kg甲强龙、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、他克莫司治疗后，腹泻逐渐好转。阶段三
移植后顽固性发热3个月
患儿于7-17（移植后2月余）因发热、咳嗽咳痰2天入院，胸部CT示「双侧肺部炎症」，予加强抗感染治疗后仍有发热，停他克莫司改为环孢素预防GVHD，减量糖皮质激素，于7-22复查胸部CT提示左下肺病灶进展，于7-31行支气管镜检査，镜下见左肺大量粘液，给予肺泡灌洗，灌洗液NGS回报「人巨细胞病毒、人疱疹病毒7型」，予膦甲酸钠抗病毒治疗，8-4复査肺部CT未见异常。
但患者仍存续发热，体温最高39.2℃，予磷霉素、阿奇霉素、替加环素抗细菌，泊沙康唑联合卡泊芬净抗真菌治疗，于8-9血培养示「屎肠球菌」，停阿奇霉素及替加环素，予利奈唑胺治疗，体温控制欠佳，仍持续发热。同时患儿前胸、手臂皮肤充血伴瘙痒，持续发热，环孢素浓度低下，不除外免疫相关，予0.5mg/kg甲强龙免疫抑制治疗，充血及皮肤瘙痒减退，体温有下降趋势，但1周后再次发热，并逐渐出现反应迟钝、表情呆滞、少语，计算能力下降，短期记忆明显下降，下肢肌力、肌张力均正常，病理征阴性，于8-16行颅脑MRI平扫示：脑萎缩样脑改变,脑实质未见异常信号。
于当日8-16行腰穿，颅内压cmH2O,脑脊液为无色澄清液，脑脊液培养阴性，PTLD筛查未见异常，G实验阴性，抗酸染色阴性，白血病微小残留：阴性，脑脊液HHV1-HHV8筛查：EBV阳性，EBV-PCR定量5.9×copies/mL,停用抗细菌药，减量激素，停他克莫司，改为西罗莫司，停口服阿昔洛韦，改为更昔洛韦、膦甲酸钠抗病毒，体温峰值有明显下降，3周后患儿反应、对答较前改善，记忆力有所恢复，脑脊液EBV-PCR定量逐渐下降，但每日仍有低热，先后于9-8、9-29、10-9、10-16予4次利妥昔单抗mg治疗，于10-19复查脑脊液EBV定量0，体温转为正常。
移植后白血病评估：
患儿移植后+21天、+2月、+3月、+4月、+5月、+7月、+9月复查骨髓CR，NUP98-NSD基因：0.22%、0.21%、0.%、0.%、0.%、0.%、0。骨髓嵌合率示完全供者嵌合状态，染色体核型示正常男性核型，骨髓FLT3-ITD阴性。现移植后1年2个月，患儿骨髓持续缓解状态，NUP98-NSD融合基因定量为0。
No.4
专家解析
一
病毒性脑炎
移植后病毒性脑炎主要是人类疱疹病毒引起，其次是EBV，单纯疱疹病毒，近年腺病毒感染也有增加。临床表现为发热、意识障碍、癫痫、脑神经麻痹、精神障碍，脑膜刺激征较免疫力正常患者弱，颅脑核磁共振平扫可显示正常，亦可有长T2信号改变，脱髓鞘病变。确诊需要行脑脊液EB病毒PCR检测。治疗有效的药物为更昔洛韦，膦甲酸钠，利妥昔单抗，包括静脉及鞘内注射利妥昔单抗，预后较好，其预后与MRI相关。此例患者首先以肺部感染引起的发热入院，予抗感染治疗后，肺部CT正常，但是仍持续有发热，患者出现精神系统症状，脑脊液PCR检测EBV存在，持续抗病毒治疗2个月体温才正常，治疗时间较长，需要医生及患者家属坚持治疗方案的信心和决心。
二
高危急性白血病患者移植后如何降低复发率，提高生存率？
移植后复发是导致异基因造血干细胞移植患者死亡的首要原因，allo-HSCT后复发患者的治疗疗效差，因此有效预防、监测和早期干预降低移植后复发率、提高复发患者存活率尤其重要。为了防止复发、提高生存，应注意以下几个方面：移植前尽可能降低肿瘤负荷，优化预处理方案、优化移植物的选择，移植后监测MRD及时干预，二次移植，复发后治疗(化疗、DLI、其它），临床试验的新方法（供者CAR-T）等方式。
No.5
小结
难治性急性髓系白血病患者预后极差，本例患儿经过7个疗程化疗无法达到完全缓解状态，属于原发耐药性白血病，预后极差，长期生存率低，故只能进行异基因造血干细胞移植作为挽救性治疗。移植后复发是导致异基因造血干细胞移植患者死亡的首要原因，allo-HSCT后复发患者的治疗疗效差，因此有效预防、监测和早期干预降低移植后复发率、提高复发患者存活率尤其重要。
审批编号：MAT-CN--1.0-11/
内容审核：陈静、马森
头图来源：站酷海洛
图片来源：作者提供
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