原发性肾病综合征(PNS)是儿童时期常见的肾小球疾病，年发病率为2/～4/。根据患儿对糖皮质激素(GS)治疗的反应分为激素敏感型肾病综合征(sSSNS)和激素耐药型肾病综合征(SRNS)，PNS患儿中80%～90%经初始激素治疗可获得完全缓解，其中10%～20%不复发，10%～20%为非频复发，40%～50%为频复发肾病综合征(FRNS)或激素依赖肾病综合征(SDNS)。临床上通常将FRNS、SDNS及SRNS统称为难治性肾病(RNS)。RNS病因复杂，治疗困难，部分患者最终可进展为终末期肾病，本文就RNS的治疗进展作简要介绍。
糖皮质激素治疗肾病综合征
GS是治疗NS的首选药物，当口服足量泼尼松2mg/(kg·d)或60mg/(m2·d)，最大剂量60mg/d治疗＞4周，尿蛋白仍阳性时，通常给予大剂量甲泼尼龙15～30mg/(kg·d)进行冲击治疗(每天1次，连用3d为1个疗程，最大剂量不超过1g/d)，在短时间内能迅速发挥激素最大的抗炎及免疫抑制效应。1个疗程后如果尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量；如果尿蛋白仍阳性，建议肾活检，根据病理类型加用免疫抑制剂，同时将泼尼松改为隔日晨顿服(2mg/kg)，每2～4周减5～10mg，最后以最小有效剂量长期隔日顿服维持，少数可停用。治疗中需要注意激素不良反应，监测患儿有无高血压、青光眼、水钠潴留及消化道出血等情况。
免疫抑制剂治疗肾病综合征
1.钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)
用于治疗RNS的CNI主要包括环孢素(CsA)和他克莫司(TAC)，两者均是选择性较强的免疫抑制剂。近来有研究支持将CNI作为SRNS患儿首选药物。
CsA主要通过选择性抑制T辅助细胞CD4的活化与增殖，阻止其释放细胞因子，恢复肾小球基底膜的电荷屏障及分子屏障，从而减少尿蛋白的排出。CsA初始剂量为4～6mg/(kg·d)，每12h给药一次，空腹口服，一般服药1周查CsA血药浓度水平，维持谷浓度～μg/L，如谷浓度＜μg/L，可增加CsA剂量1mg/(kg·d)，如谷浓度＞μg/L，减少CsA剂量0.5～1.0mg/(kg·d)，诱导期6个月，6个月后如未获得部分缓解或完全缓解可停药，如获得部分缓解则继续使用，待尿蛋白完全缓解后进入巩固维持阶段，CsA逐渐减量，每月减少0.5mg/kg或每3个月减25%，减至1.0mg/(kg·d)时维持给药剂量，总疗程1～2年。KlaassenI等对36例RNS儿童给予CsA单药治疗，发现完全缓解率为52.8%，部分缓解率为27.8%，总有效率80.6%。TAC与CsA作用机制相似，主要通过干扰钙依赖性信号传导途径及抑制T辅助细胞CD4的活化增殖，阻断T细胞产生白细胞介素(IL)-2，发挥免疫抑制作用，达到治疗目的。另外，TAC还可以通过非免疫作用稳定足细胞骨架，改善蛋白尿。
TAC初始剂量为0.05～0.15mg/(kg·d)，每12h给药1次，空腹口服，于服药1周后查TAC血药浓度水平，维持谷浓度在5～10μg/L，诱导期6个月。如连续使用TAC3个月，尿蛋白减少低于基线值50%的患者，则认为对TAC耐药，可停药。对于治疗有效的患者建议6个月后逐渐减量维持，每3个月减25%，总疗程1～2年。
最新研究证实，TAC联合小剂量GS治疗SRNS安全有效、疗效确切，有助于改善患儿的肾功能指标。WangJ等通过研究发现，38例RNS患儿采用TAC治疗6个月后，其中32例完全缓解，4例部分缓解，治疗1年后复发率由2.39%下降至0.42%，且未见急性肾损伤。RamachandranR等对70例SRNS患者分别应用TAC和环磷酰胺(CTX)，随访6个月时，TAC组缓解率为74%，CTX组缓解率为60%，12个月时，TAC组缓解率为82%，CTX组缓解率为65%。近年来，国内有研究报道，TAC联合激素治疗儿童SRNS的临床疗效明显优于CTX联合激素治疗，而且不良反应也更少。由此可见，TAC治疗RNS起效快、缓解率高、安全性好且免疫抑制作用强，有着良好的临床应用前景。
2.霉酚酸酯(MMF)
MMF通过高选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，进而发挥免疫抑制作用，还可通过抑制成纤维细胞、内皮细胞的增生和肾组织内炎症细胞浸润等，保护肾脏功能。MMF初始剂量20～30mg/(kg·d)，分2次口服，诱导期为4～6个月，诱导期后每3～6月减少10mg/(kg·d)维持治疗，总疗程1～2年。若尿蛋白不能缓解，则停药。DehouxL等对采用MMF治疗的96例SRNS患儿进行随访研究，结果显示，治疗18个月后74例患儿尿蛋白转阴，有效率为77%，其中48例患儿可停服GS，未见出现肾*性。MMF最大的优点是不良反应少，无肾*性。
3.环磷酰胺(CTX)
GS联合CTX静脉冲击疗法是RNS的经典治疗方案。冲击疗法CTX剂量为8～12mg/(kg·d)，加入生理盐水mL静脉滴注，维持1～2h，连用2d，每2周重复一次;或CTX剂量为每次～mg/m2，加入生理盐水mL中缓慢静脉滴注，维持1～2h，每月1次。CTX副作用较多(如胃肠道损害、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝功能损害等)，特别是存在对性腺的抑制作用，因此治疗过程中应严格控制药物剂量(总累积量mg/kg)，避免青春期及青春期前用药。
生物制剂治疗肾病综合征
1.利妥昔单抗(RTX)
RTX作为一种B淋巴细胞清除药物，RTX可有效阻断B淋巴细胞免疫途径，而B淋巴细胞在RNS中起重要作用。然而，RTX应用于RNS时间不长，其远期疗效和安全性需要更多的高质量、大样本和多中心随机对照试验进一步证实。
2.奥法木单抗
奥法木单抗是一种全人源化CD20单克隆抗体，其靶向作用于B细胞表面的抗原表位。NS患儿对奥法木单抗治疗耐受性良好，不良反应发生率较低，未来有望在临床上广泛应用。但其有效剂量及治疗方案，目前尚无确切的国际标准。
其他药物治疗肾病综合征
其他可用于治疗RNS的药物有免疫增强剂左旋咪唑、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂、低分子肝素钠及尿激酶、维生素D等。
RNS病因复杂，如何安全有效的治疗仍是临床上需要攻克的一大难题。目前临床上大多采用GS联合免疫抑制剂进行治疗，但有一定的不良反应，治疗过程中必须严格掌握药物的适应证及禁忌证，定期监测药物不良反应及药物浓度。
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