近年我国前列腺癌的发病率呈明显持续增长趋势,前列腺癌已成为严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤,根治手术及精准放疗是前列癌根治性治疗的主要方式。基于多学科团队(MDT)的规范诊疗是肿瘤治愈的基础,前列腺癌在影像、病理、分子基因诊断等方面有快速发展,随着图像引导调强放疗技术在前列腺癌治疗中的广泛应用,以前列腺癌放射治疗为主的综合治疗在取得较好疗效的同时其*副作用也越来越低;对于前列腺癌根治术后有复发高危因素的患者及根治术后复发的患者,术后辅助或挽救放疗也可使患者达到长期根治的结果。前列腺癌的药物治疗等也有快速发展,化疗、新型内分泌治疗药物不断涌现,靶向、免疫治疗研究成果逐渐应用于临床。
2临床表现
2.1症状
早期前列腺癌常无症状,肿瘤增大时压迫邻近器官和组织,出现相应症状和体征,最主要的临床症状为尿路症状,如尿流缓慢、尿频、尿急、尿流中断、排尿不净和排尿困难等,血尿少见。这些症状无特异性,和良性前列腺增生症状相同。晚期前列腺癌可以出现远处器官转移的症状,如骨转移疼痛、病理性骨折和排便困难等。
2.2体格检查和直肠指检
除常规体格检查外,直肠指检是首要的诊断步骤,需注意前列腺大小,外形,有无不规则结节,肿块大小、质地、扩展范围及精囊情况,绘图表示检查结果。
3辅助检查
3.1实验室检查
3.1.1一般检查
3.1.2肿瘤标记物
前列腺特异抗原(PSA)是前列腺癌重要检测指标,包括总PSA和游离PSA。碱性磷酸酶(ALP)和酸性磷酸酶(ACP)特异性差,明显增高时应考虑骨转移可能。同时应监测睾酮水平。
3.1.3DNA重组修复缺失基因检测
多项研究表明,PARP抑制剂对于DNA修复缺陷的转移性前列腺癌有一定的敏感性,推荐检测BRCAI/2以及ATM等DNA重组修复相关基因突变情况。由于前列腺癌肿瘤的高度异质性,帕博利珠单抗只在部分高级别前列腺癌中显示出良好治疗效果,如CDK12-/-等特殊基因型。因此,推荐部分患者进行基因检测。
3.1.4免疫相关标志物检测
帕博利珠单抗也可以用于高度微卫星不稳定(MSIH)或错配修复蛋白缺失(dMMR)的不可切除或转移性实体瘤的二线及以后治疗。因此推荐符合条件的患者进行相应检测。
3.2影像学检查
3.2.1B超
直肠前列腺超声(TRUS)对早期前列腺癌患者诊断价值有限,且诊断特异度较低。临床上常通过经直肠超声引导下前列腺穿刺获取病理结果,从而确诊前列腺癌。
3.2.2CT
在早期前列腺癌诊断方面具有局限性,但有助于判断有无淋巴结、骨转移或远处转移。
3.2.3MRI
3.2.3.1多参数成像
3.2.3.2PI-RADSV2介绍与解读
3.2.4PETCT
18F-FDGPET/CT对前列腺癌的诊断价值有限,不作为常规推荐。对于中高危或生化复发的前列腺癌患者,推荐行68Ga或18F标记的PSMAPET/CT引导下的精准诊疗。
3.2.5骨扫描
推荐对具有骨转移高危因素的患者常规进行核素骨显像检查,如血PSA≥20ng/mL,Gleason评分≥8,临床分期≥T3期,或伴有骨痛、骨折、ALP升高和高钙血症等情况者。
4前列腺穿刺活检
穿刺活检仍是确诊前列腺癌的金标准。
4.1犅超引导下经会阴穿刺活检
4.2犅超引导下经直肠穿刺活检
4.3磁共振引导下前列腺靶向穿刺活检
4.4重复穿刺活检
5其他检查
包括胸部X射线、腹部B超或CT。正侧位胸部X射线用于观察有无肺转移,腹部B超或CT用于观察腹主动脉旁淋巴结和肝转移情况。
6诊断
6.1临床诊断
患者出现前文所述症状,并符合下列之一者,临床上应高度怀疑前列腺癌:①PSA>10ng/mL,直肠指检可触及前列腺结节;②经直肠超声(TRUS)、盆腔CR、MRI检查发现前列腺占位或PETCT表现为高摄取。
临床怀疑前列腺癌者需进一步经病理学检查确诊。
前列腺癌有一定的家族聚集性,必须采集患者的家族史。
6.2病理诊断
6.2.1前列腺癌形态学
6.2.2前列腺癌免疫组化
6.2.3Gleason评分
6.2.4前列腺癌分型
6.3分期和预后分组
采用AJCC/UICC年第八版分期(附录1),包括临床分期(cTNM)和病理分期(pTNM)。
7鉴别诊断
7.1前列腺增生
7.2前列腺结核
7.3非特异肉芽肿性前列腺炎
8治疗
8.1治疗原则
前列腺癌治疗方式主要包括根治性前列腺切除术、放射治疗和内分泌治疗,部分患者选择主动监测。放射治疗从照射方式上包括外照射和近距离治疗,从治疗目的上包括根治性放疗、术后放疗、寡转移放疗和姑息放疗。药物治疗方面,新型内分泌药物和化疗药物不断改写治疗指南,为转移性前列腺癌提供了更有效的治疗方式。
8.2主动监测
主动监测是指对已明确诊断前列腺癌并有治愈性治疗适应症的患者,因担心生活质量、手术风险等因素,不即刻进行主动治疗而选择严密随访,积极监测疾病发展进程,在出现肿瘤进展达到预期设定的疾病进展阈值
时再给予治疗。
8.3手术治疗
8.3.1手术治疗原则
根治性前列腺切除术是前列腺癌的主要治疗方式。
8.3.2手术适应症
手术适应证要考虑肿瘤的临床分期、患者预期寿命和总体健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限,但应告知患者,70岁以后伴随年龄增长,手术并发症及死亡率将会增加。
8.3.2.1临床分期
8.3.2.2预期寿命
8.3.2.3健康状况
8.3.3手术禁忌症
前列腺癌根治术的紧急症包含以下情况:患有显著增加围手术期危险性的疾病,如严重的心脑血管疾病、肺功能不良等;患有严重出血倾向性或血液凝固性疾病,或存在未纠正的凝血机制障碍;多发骨转移或多发其他远处转移;预期寿命不足10年。
8.4放射治疗
8.4.1根治性放疗
放射治疗是局限期前列腺癌的根治性治疗手段之一,其适应证包括局限于盆腔(临床T1~4N0~1M0)的前列腺癌,只要患者没有严重合并症,身体状况允许均可接受根治性放疗,对于相同复发风险的前列腺癌,根治性放疗与内分泌治疗的结合可取得与根治性手术相当的疗效。
8.4.1.1放疗技术
8.4.1.2定位技术规范
8.4.1.3放疗靶区定义
8.4.1.4放疗计划优化
8.4.1.5处方剂量和正常组织限量
8.4.1.6验证和治疗
8.4.1.7放疗后PSA失败的定义
8.4.2术后放疗
8.4.2.1适应症①术后辅助放疗,在前列腺癌根治术后1年内,手术相关副作用改善或稳定后,对具有复发高危因素的患者,进行预防复发为目的的放疗,称为术后辅助放疗。适应症包括切缘阳性、包膜外侵、精囊侵犯、盆腔淋巴结阳性。②术后早挽救放疗,前列腺癌根治术后出现生化复发,即术后PSA从不可测水平变为可测、并连续2次上升,即刻进行瘤床±盆腔放疗,称之为术后早期挽救放疗。
8.4.2.2放疗技术
8.4.2.3定位技术规范
8.4.2.4靶区定义
8.4.2.5放疗计划优化
8.4.2.6处方剂量
8.4.3转移性前列腺癌放疗
8.4.3.1寡转移放疗
8.4.3.2姑息放疗
8.4.4近距离放疗
前列腺癌近距离放疗包括持续低剂量率(LDR)近距离放疗和高剂量率(HDR)近距离放疗。
8.4.4.1患者选择
8.4.4.2治疗时机
8.4.4.3技术流程
8.4.5质子放疗
对于局限的前列腺癌,研究结果显示,高适形度的光子和质子束放疗的生化控制结果类似,且质子放疗在直肠和泌尿系长期副作用并不优于光子放疗。
质子放疗方案推荐:放疗靶区同光子放疗,包括前列腺及部分或全部精囊,中危预后差及以上危险因素的患者进行盆腔淋巴结引流区预防照射;放疗剂量同光子放疗,建议有条件的情况下在原有基础上通过增加总剂量,或提高单次剂量的方式提高等效生物学剂量;放疗技术采用笔形束调强技术、每日CBCT图像引导技术以及注射直肠前列腺之间的凝胶等辅助技术。
8.4.6放疗相关并发症的防治
8.4.6.1放射性膀胱炎
8.4.6.2放射性直肠炎
8.4.6.3性功能障碍
8.4.7放疗后随访
血清PSA水平监测是前列腺癌放疗后随访最重要的项目。
9药物治疗
中危预后差及以上危险度分级患者放疗时均联合内分泌治疗,转移性前列腺癌内分泌治疗为所有治疗的基础;阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他按等新型内分泌治疗药物是强化的激素治疗。化疗也是转移性前列腺癌的一线治疗方案,对于极高危的非转移患者在放疗后也应考虑采用巩固化疗。总之,药物治疗目前的使用趋势在逐渐前移。术后淋巴结转移或挽救性放疗应联合内分泌治疗。
9.1内分泌治疗
9.1.1根治性放疗内分泌治疗
在放射治疗前、期间和(或)放射治疗后〔新辅助、同时和(或)辅助〕给予内分泌治疗可延长特定患者的
生存。
9.1.1.1适应症
9.1.1.2可选择的药物
9.1.1.3开始时间
9.1.2术后放疗内分泌治疗
术后挽救性放疗时联合内分泌治疗可改善生化进展或总生存。适应症:①术后淋巴结转移者行放疗时应联合内分泌治疗;②术后挽救性放疗时应联合内分泌治疗;③术后辅助放疗尚无联合内分泌治疗证据。方案:①术后淋巴阳性时,应考虑立即使用LHRH类似物,或手术去势;②挽救性放疗时可使用连续2年的抗雄激素药物(比卡鲁胺mg/d),或连续6个月的LHRH类似物。
9.1.3转移性前列腺癌内分泌治疗
内分泌治疗是转移性前列腺癌的基础治疗,通常指LHRH类似物(戈舍瑞林等)联合抗雄激素药物(比卡鲁胺等)。
9.1.4不良反应
长期的内分泌治疗会引起多种不良反应,包括潮热、血管弹性下降、骨质疏松、临床骨折发生率增加、肥胖、胰岛素抵抗、脂质改变、糖尿病、急性肾损伤和心血管疾病的风险增加等。一般来说,持续内分泌治疗的副作用随着治疗时间的延长而增加。
9.1.5新型内分泌治疗
9.1.5.1阿比特龙目前可作为mCSPC及mCRPC的一线治疗,以及多西他赛化疗失败后mCRPC二线治疗;也可与外放疗联合治疗仅区域淋巴结转移的前列腺癌。
9.1.5.2恩杂鲁胺目前可作为mCSPC及M0CRPC(PSADT<10个月)、mCRPC的一线治疗,以及阿比特龙或多西他赛化疗失败后mCRPC的二线治疗。
9.1.5.3阿帕他安目前可作为mCSPC及M0CRPC(PSADT<10个月)的一线治疗,或阿比特龙或多西他赛化疗失败后mCRPC的二线治疗。
9.1.5.4其他
9.2化疗
化疗同内分泌治疗均为前列腺癌的重要全身治疗手段,前列腺腺癌常用的化疗药物为多西他赛。
9.2.1适应症①高瘤负荷mCSPC的一线治疗选择(Ⅰ级推荐);②mCRPC一线及二线治疗选择;③对于一些高危的非转移性前列腺癌,在根治性放疗联合内分泌治疗的基础上,增加多西他赛辅助化疗可显著改善患者的生化失败、远处转移率及总生存。因此,对于极高危前列腺癌患者,推荐放疗加内分泌治疗基础上联合多西他赛化疗(Ⅱ级推荐)。
9.2.2使用方法
9.2.3小细胞/神经内分泌前列腺癌
10根治性放疗生化复发后治疗
10.1治疗原则
对于单纯生化复发患者可考虑药物治疗,对于影像学复发或经病理证实为临床复发患者,可考虑局部治疗联合药物治疗,局部治疗主要包括挽救性手术、再程放疗、冷冻疗法、高强度聚焦超声。
10.2挽救性手术治疗
10.2.1挽救性前列腺癌根治术
10.2.2挽救性淋巴结清除术
10.3再程放疗
根治性放疗后生化复发患者不建议行挽救性EBRT,但是对于经过选择(高PS,局限期前列腺癌、病理证实为局部复发)的患者可以考虑HDR或LDR后装放疗,在经验丰富的单位治疗可明显降低严重副反应。
10.4挽救性冷冻疗法
挽救性冷冻治疗(SCAP)被看作一种局部治疗的手段,学者们认为挽救性冷冻治疗较局部根治性的疗法相比,其治疗效果相差不大但并发症发生率。
10.5挽救性高强度聚焦超声
近年来开始有越来越多关于挽救性高强度聚焦超声(HIFU)用于根治性放疗后失败或生化复发的人群治疗的研究。
10.6药物治疗
前列腺癌放疗后复发的主要药物治疗方法为内分泌治疗。任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗均可称为内分泌治疗。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国前列腺癌放射治疗指南(年版)》编写〕
(本指南刊登于《中华肿瘤防治杂志》年第5期。如欲全面详尽了解,请看全文)
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