产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌（Extended-spectrumβ-lactamase-ProducingEnterobacterales，ESBL-E）
ESBLs是能够使大多数青霉素类药物、头孢菌素类药物和氮曲南失活的酶。ESBL-E通常对碳青霉烯类药物敏感。ESBLs不会使非β内酰胺类药物失效（如环丙沙星、复方磺胺甲噁唑、庆大霉素）。然而，携带ESBL基因的微生物通常含有其他额外的基因或存在基因突变，这些基因介导了广泛的抗微生物药物耐药性。革兰氏阴性菌均具有潜在的ESBL基因；然而，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中最为常见。CTX—M型，尤其是CTX-M-15，是美国最常见的ESBLs。除了具有独特水解能力的CTX-M型酶，已鉴定出包括变异型窄谱TEM，氨基酸突变的SHV型在内的其他ESBLs。大多数临床微生物实验室不常规进行EBSL检测。而是常常以对头孢曲松不敏感(即头孢曲松最低抑菌浓度[MIC]＞2μg/mL)，作为产ESBL的判断依据。对于本指导文件而言，ESBL-E指的是推测或确定产ESBLs的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌。表2概述了ESBL-E感染的首选和替代治疗建议。治疗建议基于假设ESBL-E对首选和替代抗微生物药物的体外活性已得到证实。
问题1：治疗ESBL-E引起的单纯性膀胱炎，首选什么抗微生物药物？
建议：ESBL-E引起的单纯性膀胱炎，首选呋喃妥因和复方磺胺甲噁唑治疗。
原因：呋喃妥因和复方磺胺甲噁唑已被证明治疗膀胱炎时是安全有效的。
尽管氟喹诺酮类药物（如环丙沙星或左氧氟沙星）和碳青霉烯类对ESBL-E引起的膀胱炎有效，但若具有其他安全有效的药物可供选择时，不鼓励使用以上药物。限制这些药物的使用，既可保留它们对未来相关感染的有效性，又能限制其药物*性，特别是氟喹诺酮类药物。
阿莫西林-克拉维酸、单剂量氨基糖苷类和口服磷霉素是治疗ESBL-E引起的膀胱炎的可选药物。阿莫西林-克拉维酸作为替代药物而非首选药物，是因为随机对照试验数据显示，阿莫西林-克拉维酸治疗膀胱炎的临床失败率高于环丙沙星，这可能归因于其可导致长期的阴道细菌定植。氨基糖苷类药物几乎完全以活性形式经肾排出。单次静脉注射通常对膀胱炎有效，*性最小，但缺乏可靠的试验数据。口服磷霉素是一种治疗产ESBLs的大肠杆菌引起的膀胱炎的替代药物，因为肺炎克雷伯菌和其他几种革兰氏阴性菌固有的fosA基因可以使其水解，可能导致临床治疗失败。随机对照试验数据表明，口服磷霉素比呋喃妥因治疗单纯性膀胱炎的临床失败率更高。由于尿排泄有限，多西环素不推荐用于ESBL-E引起的膀胱炎的治疗。
问题2治疗ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染（ComplicatedUrinaryTractInfections，cUTIs），首选什么抗微生物药物？
建议：ESBL-E引起的肾盂肾炎和cUTIs，首选厄他培南、美罗培南、亚胺培南西司他汀、环丙沙星、左氧氟沙星或复方磺胺甲噁唑治疗。
原因：cUTIs定义为泌尿生殖道结构或功能异常相关的UTI，或男性患者的任何UTI。碳青霉烯类、环丙沙星、左氧氟沙星和复方磺胺甲噁唑都是ESBL-E引起的肾盂肾炎和cUTIs患者的首选治疗方案，这是基于临床经验和这些药物在尿液中可达到高浓度的能力。若初始治疗为碳青霉烯类药物，且证实病原菌对环丙沙星、左氧氟沙星或复方磺胺甲噁唑敏感，调整为这些药物比使用碳青霉烯类药物完成疗程更佳。在这些情况下限制碳青霉烯类的使用将保留它们对将来耐药菌感染时的治疗有效性。呋喃妥因和口服磷霉素在肾实质中不能达到足够的浓度，上尿路感染时应避免。??由于其尿排泄有限，多西环素不推荐用于ESBL-E引起的肾盂肾炎或cUTIs的治疗。
问题3：治疗ESBL-E引起的非尿路感染，首选什么抗微生物药物？建议：碳青霉烯是治疗ESBL-E引起的非尿路感染的首选。原因：基于多中心随机对照试验的数据，碳青霉烯被推荐作为ESBL-E引起的非尿路感染的一线治疗方案。在这项试验中，与哌拉西林-他唑巴坦相比，美罗培南治疗ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的30天死亡率降低。对于身体其他部位的感染，没有可比较的临床试验数据。然而，专家小组建议将ESBL-E血流感染的证据外推到其他常见感染部位，即腹腔感染、皮肤和软组织感染以及肺炎。口服降阶梯疗法治疗ESBL-E非尿路感染的作用尚未得到正式评估。然而，通过对适宜的临床疗效的观察后，口服降阶梯疗法已被证实是肠杆菌引起的血流感染的合理治疗考虑，包括那些由耐药分离株所引起的感染。根据已知的生物利用度和口服氟喹诺酮类药物及复方磺胺甲噁唑的持续血药浓度，当满足以下条件时，这些药物是ESBL-E感染患者治疗的合理选择：(1)口服药物敏感；(2)患者无发热，血流动力学稳定；(3)感染得到一定控制；(4)无肠道吸收异常。临床医生应避免选择呋喃妥因、磷霉素、多西环素或阿莫西林-克拉维酸用于ESBL-E血流感染的口服序贯治疗。口服呋喃妥因和磷霉素的血药浓度较低。阿莫西林-克拉维酸和多西环素的血清浓度不可靠，不推荐用于ESBL-E血流感染。问题4：当证实ESBL-E对哌拉西林-他唑巴坦体外敏感时，哌拉西林-他唑巴坦是否能在ESBL-E感染的治疗中发挥作用?建议：ESBL-E引起的感染，即使证实对哌拉西林-他唑巴坦体外敏感，也应避免使用。如果已选择哌拉西林-他唑巴坦进行经验治疗，后又被确认为ESBL-E引起的膀胱炎，并出现临床改善，则无需改变或延长抗微生物治疗。
原因：哌拉西林-他唑巴坦对多种ESBL-E具有体外活性。然而，一项关于ESBL-E血流感染的随机对照试验表明，与碳青霉烯治疗相比，哌拉西林-他唑巴坦治疗的结果较差。哌拉西林-他唑巴坦治疗侵袭性ESBL-E感染的有效性可能会因为微生物中ESBLs的表达增加或存在多种β-内酰胺酶而降低。此外，当ESBLs存在时，哌拉西林-他唑巴坦MIC检测可能不准确和/或重现性差。
?问题5：当证实ESBL-E对头孢吡肟体外敏感时，头孢吡肟是否能在ESBL-E感染的治疗中发挥作用?建议：治疗ESBL-E引起的感染时，即使证实对头孢吡肟体外敏感，也应避免使用。如果已选择头孢吡肟进行经验治疗，后又被确认为ESBL-E引起的膀胱炎，并出现临床改善，则无需改变或延长抗微生物治疗。原因：在一项比较头孢吡肟和碳青霉烯类治疗侵袭性ESBL-E感染的随机试验中，对23例患者的观察性研究和亚组分析显示，头孢吡肟的疗效较碳青霉烯类无显著性差异或较差。当存在ESBLs时，头孢吡肟MIC检测可能不准确和/或重现性差。问题6：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌所致的感染，若病原菌对头孢曲松不敏感，但ESBL检测为阴性，首选什么抗微生物药物治疗？
建议：如果当地的ESBL检测结果显示未产生ESBL，则可根据药敏试验结果进行抗微生物药物的选择。原因：目前，还没有临床和实验室标准协会认可的ESBL检测方法。对于临床微生物实验室不进行ESBL医院，头孢曲松MIC＞2μg/mL可作为判断大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌产ESBL的替代判断依据。排除临床分离株产生ESBL可能性的表型试验（如双纸片协同试验、ETEST?、自动敏感性平台算法）应被谨慎解读。只有被当地实验室验证了的检测结果，才可用于临床决策。问题7：如果使用包含该靶标的分子平台未检测到blaCTX-M基因，那么治疗由头孢曲松不敏感的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的血流感染的首选抗微生物药物是什么?建议：如果分离株中未检测到blaCTX-M基因，对头孢曲松不敏感的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌，首选碳青霉烯治疗。因为不存在blaCTX-M基因并不能排除其他ESBL基因的存在。原因：市面上有的β-内酰胺酶基因检测的分子平台阳性血液培养（如Verigene?革兰氏阴性血培养试验、GenMarkePlex?血液培养鉴定革兰氏阴性面板等）使ESBL检测到的blaCTX-M基因有限。对头孢曲松不敏感的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌(即头孢曲松MIC≥2μg/mL)的blaCTX-M基因的缺失并不能排除其他ESBL基因的存在(如blaSHV、blaTEM)。因此，至少在初始治疗时，推荐碳青霉烯类药物。表2假设ESBL-E对表中药物体外敏感时，推荐的抗生素治疗方案的选择感染源
首选治疗方案
替代治疗方案
（一线治疗药物无法获得或不耐受时）
膀胱炎
呋喃妥因、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑
阿莫西林-克拉维酸、氨基糖苷类（单剂量）、磷霉素(仅限于大肠埃希菌）
环丙沙星、左氧氟沙星、厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁
肾盂肾炎或cUTI1
厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑
非尿路感染
美罗培南、亚胺培南-西司他丁、厄他培南
口服序贯治疗：可考虑环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑2
1cUTI:复杂性尿路感染的定义是与结构相关或泌尿生殖系统功能异常相关的尿路感染，或发生于男性患者的尿路感染。2实现以下情况后可考虑口服序贯治疗：（1）已证实对选择的口服药物敏感；（2）患者未发热且血流动力学稳定；（3）已实现适当的感染源控制；（4）患者肠道吸收功能无异常。撰稿/郑瑶
审稿/杨奇
责编/拓小瑞
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